Scientific Cooperation of JINR and Cuban Centres CEADEN and CENTIS

Участники проекта:

 

Предыстория: Medipix

История сотрудничества ученых ОИЯИ и двух кубинских научных центров (CEADEN и CENTIS) в области компьютерной томографии началась, как это часто бывает в науке, с другого сотрудничества: еще в 1990-е годы исследователи в CERN попытались применить технологии фундаментальной науки, используемые для изготовления детекторов в физике элементарных частиц, в прикладных сферах, в частности для медицинской визуализации. Появилась международная коллаборация Medipix.

На основе детектора эксперимента WA97 эта команда создала первый детектор Medipix — пиксельный гибридный детектор, в котором полупроводниковый сенсорный слой соединен со слоем считывающей электроники. Детектор способен регистрировать каждый отдельный фотон, попадающий на пиксель детектора, он обладает высоким пространственным разрешением, высоким контрастом и низким уровнем шума. Эти качества делают детектор уникальным для использования в рентгенографии. Особенностью детектора Medipix является возможность определять энергию каждого попадающего на него фотона. За прошедшие годы были разработаны три поколения детекторов Medipix, и ведется работа над четвертым. Каждое поколение сложнее предыдущего и обладает улучшенными характеристиками и новыми возможностями. Сотрудничество ОИЯИ с коллабораций Medipix началось в 2008 году по инициативе ведущего научного сотрудника Научно-экспериментального отдела встречных пучков (НЭОВП ЛЯП) Георгия Александровича Шелкова. В 2016 году ОИЯИ стал полноправным участником этой коллаборации, наряду с другими 15 научными центрами со всего мира. Это позволяет группе НЭОВП разрабатывать собственные приборы с использованием микросхем Medipix четвертого поколения.

Как зародился совместный проект ученых из кубинских институтов и ОИЯИ

Республика Куба является полноправной страной-участницей ОИЯИ. Ученые ведут совместные проекты, приезжают друг к другу в длительные рабочие командировки и участвуют в международных конференциях. Давние рабочие отношения и общие научные интересы связывают и Алексея Жемчугова, сотрудника НЭОВП ЛЯП, и Антонио Лейву Фабелу, сотрудника кубинского научного центра CEADEN. 

Рассказывает А. Жемчугов: “К появлению проекта привело стечение двух обстоятельств. В 2016 году на Кубе проводилась конференция по вопросам университетского образования. Мы были приглашены туда вместе с Антонио как представители Учебно-научного центра ОИЯИ. На Кубе Антонио пригласил меня в свой институт CEADEN и мы посетили CENTIS – научный центр радиоизотопов,  где занимаются разработкой фармацевтических радиопрепаратов и исследованием адресной доставки лекарств в организме. Там мы и познакомились с коллегами, которые впоследствии стали участниками проекта”. 

Кубинские ученые заинтересовались опытом сотрудников ЛЯП ОИЯИ по разработке и использованию современных полупроводниковых детекторов Medipix, в том числе для получения рентгеновских томографических изображений. Именно такие детекторы помогли бы решить задачу, стоявшую перед кубинскими исследователями: создание микротомографа для исследований новых радиофармпрепаратов на лабораторных животных. Радиофармпрепараты представляют собой лекарство, меченое радиоактивным изотопом. Благодаря радиоактивной метке можно отследить накопление и метаболизм лекарства в организме. Для наблюдения за доставкой препаратов в нужные органы используют либо однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ), либо позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). ОФЭКТ является менее чувствительным, но более простым методом, чем ПЭТ. В ОФЭКТ в качестве детектора обычно применяется гамма-камера (камера Ангера), разработанная еще в конце 50-х годов прошлого века. Она очень хорошо подходит для томографии человека, но не подходит для исследований, которые проводятся на лабораторных животных, так как ее пространственное разрешение, как правило, составляет около 1 см. Этого вполне достаточно для исследования органов людей, но недостаточно для исследования органов мыши, вся длина которой лишь несколько сантиметров.

Кубинские специалисты — настоящие профессионалы, они могут работать и с такой камерой, однако новое техническое решение помогло бы сделать исследования гораздо более точными. Вместо традиционной гамма-камеры ученые центра CENTIS предложили использовать детектор Medipix. 

Антонио Лейва Фабела объясняет: “С его помощью можно получить более высокое пространственное разрешение, что важно при исследовании опухолей, когда необходимо понять их размеры, проникновение в соседние ткани и так далее. Можно исследовать не только сами опухоли, но и метаболизм препаратов: как лекарства достигают опухоли”.

Итак, задача была поставлена: создать прототип специализированного аппарата для ОФЭКТ/КТ с целью исследования лабораторных животных. Ключевой характеристикой такого томографа должно было стать пространственное разрешение порядка 1 мм. 

Антонио Лейва Фабело | Фото Ирины Сидоровой

Поиски решения

Использование детекторов Medipix в рентгеновских компьютерных томографах не представляет особых трудностей. В медицине, в томографах для диагностики заболеваний, они пока не применяются из-за повышенной радиационной нагрузки на пациента, высокой стоимости детектора и избыточной точности изображения. А вот использование подобного детектора в ОФЭКТ для исследования лабораторных животных было бы вполне оправдано. 

К решению поставленной задачи удалось подобраться не сразу. Основная сложность состоит в необходимости определить направление движения фотона, не потеряв в эффективности его регистрации. Если использовать пинхольный коллиматор (аналог известной всем со школы камеры-обскура), то задачу решить можно. Правда, придется слишком долго ждать получения хорошего изображения.

А. Жемчугов продолжает: “И тут обстоятельства сложились во второй раз. Летом 2017 года на семинар в Лабораторию ядерных проблем приехал Олег Петрович Иванов, который занимается гамма-визорами в Курчатовском институте. Эти приборы совершенствуются со времен чернобыльской аварии: они предназначены для визуализации источников радиоактивного загрязнения. Задача близкая нашей, хотя и других масштабов. На семинаре Олег Петрович показал, как для этих целей успешно применяются так называемые кодирующие апертуры”.

Применение такой технологии в микротомографе позволяет получить качественное изображение за приемлемое время. Рабочая область апертуры для микротомографа размером 22 мм x 22 мм содержит почти 2 тысячи коллимирующих (создающих параллельные пучки света) отверстий, расположенных в определенном порядке, что позволяет потом реконструировать изображение при помощи специального программного обеспечения. Параметры кодирующих апертур были определены в сотрудничестве с коллегами из кубинских научных центров CEADEN и CENTIS с учетом требований к ОФЭКТ-изображениям лабораторных животных.

В 2018 году в НЭОВП ЛЯП ОИЯИ начал работать Владислав Рожков, который активно включился в работу по созданию микротомографа. “Я пришел в отдел в июне 2018 года, — рассказывает Владислав. — И уже в августе мне предложили эту задачу. Для меня это было ново, интересно, задача, которую нужно обязательно решить”.

Таким образом, были найдены технические решения для изготовления томографа и собрана команда проекта. Было решено подать заявку на грант РФФИ (Российский фонд фундаментальных исследований).

Антонио Лейва Фабело даёт интервью Марии Пилипенко (ГНК ЛЯП) | Фото Ирины Сидоровой

Заявка на грант РФФИ

Заявку на грант подали в рамках совместного российско-кубинского конкурса 2018−2021 годов, финансируемого РФФИ и Министерством науки, технологий и окружающей среды Республики Куба. Целью проекта было заявлено нахождение способа получения рентгеновских и однофотонных эмиссионных томографических изображений высокого разрешения для исследования небольших животных. Руководители проекта — заместитель начальника НЭОВП А. С. Жемчугов и старший научный сотрудник А. Лейва Фабело (CEADEN, Центр прикладных технологий и ядерного развития).

Заявка была одобрена. На средства гранта исследователи заказали изготовление коллиматора, купили детектор, сделали пробную детекторную головку (крепление для кодирующей апертуры, позволяющее при необходимости поворачивать ее вокруг исследуемого объекта) и поворотный столик для размещения образцов. Собранный прототип привезли на Кубу.

Предварительная настройка детектора перед началом эксперимента | Фото Владислава Рожкова

Первые испытания на фантоме

А. Лейва Фабела: “В кубинском институте CEADEN есть специалисты, которые знают, как работать с такой техникой и как разрабатывать необходимое программное обеспечение. Также есть специалисты по дозиметрии, ведь нам нужно было определить уровень радиации, который будет влиять на обслуживающий персонал томографа”. Благодаря генератору технеция-99 в специализированном институте радиоизотопов CENTIS на Кубе с радиоактивными веществами было проще работать, чем в ОИЯИ.

Во время визита на Кубу в феврале 2020 года ученые провели первые испытания прототипа. В. Рожков: “Мы использовали разработанные нами фантомы. Они были наполнены радиофармпрепаратами на основе технеция-99 и йода-125, проверены в “боевых условиях”, а полученные результаты были затем описаны в статье”.

Фантомы — специальные изделия, позволяющие имитировать те или иные свойства живых организмов для применения в клинической практике и исследованиях. Они широко используются в медицинской радиологии. Поскольку стандартные фантомы для микро-ОФЭКТ отсутствуют, их пришлось проектировать самостоятельно. 

Первые фантомы для ОФЭКТ, сделанные в ЛЯП ОИЯИ, получились не очень хорошими — это стало ясно по приезде на Кубу. А вот вторая партия уже вполне отвечала целям исследования. В. Рожков: “В дальнейшем мы усложнили конструкцию фантомов и проверили нашу систему вместе с коллегами из Лаборатории ядерных реакций (ЛЯР ОИЯИ) на такие параметры, как линейность, однородность, пространственное разрешение”. Некоторые фантомы были сделаны прямо на месте кубинскими коллегами. Например, очень удачным для определения пространственного разрешения оказался фантом из обычной нитки, смоченной радиоактивным веществом.

Проведенные с рентгеновскими и радиоактивными источниками испытания прототипа показали, что пиксельный детектор может использоваться в методе ОФЭКТ с заявленным пространственным разрешением 1 мм.

Далее ученые планировали создание комбинированного аппарата для ОФЭКТ/КТ с целью исследования лабораторных животных. А. Жемчугов: “Если картинку распределения радиоизотопов, полученную методом ОФЭКТ, объединить с картинкой, полученной на рентгеновском томографе, у нас получится рентгеновская картинка мыши и на ней — локализация пятен, которая показывает, где в организме мыши находится радиоактивное вещество. Пока провести исследование на мыши не получилось, но на фантомах такое изображение получить удалось”.

В тот же приезд в Центре радиоизотопов CENTIS был обнаружен неисправный миктротомограф, используемый для ПЭТ/КТ. Поломка произошла ранее, и томограф стоял без использования. Выяснилось, что механическая часть и рентгеновская трубка томографа в хорошем состоянии и что эти части можно использовать как основу томографа для ОФЭКТ/КТ, заменив детектор для ПЭТ на пиксельный детектор и восстановив часть, которая отвечает за рентгеновское изображение. 

К сожалению, февральская поездка 2020 года стала последней возможной в период работы над грантом РФФИ.

Работа над проектом во время локдауна

А. Лейва Фабела: “К сожалению, намеченный план работ не удалось выполнить до конца. Из трех лет, отведенных на выполнение работ по гранту, два года пришлись на пандемию. На Кубе все наши институты-партнеры были переведены на дистанционный режим. Таким образом, работы с электроникой и механикой томографа стали невозможны. На Кубе была создана целая группа, которая должна была заниматься этой частью проекта. Но коронавирус нарушил все планы”.

А. Жемчугов: “Когда начался COVID, мы нашли возможность продолжить работы по гранту РФФИ здесь, в ОИЯИ, но это было, конечно, тяжелее. Думаю, если бы не закрыли кубинские институты, не отменили перелеты, мы бы уже провели испытания с мышами. Но что было делать? Или ставить крест на задаче, или искать другие пути”. 

Ученые обратились за помощью в ЛЯР ОИЯИ, и коллеги смогли им помочь с получением необходимого для работы изотопа технеция-99. Это было непросто, так как изотоп сначала нарабатывался на микротроне, потом выделялся радиохимиками. В специализированных центрах ядерной медицины это делается быстрее и проще. “С другой стороны, мы надеемся, что коллеги из ЛЯР получили новый интересный опыт”, — добавляет А. Жемчугов. 

Финальные испытания прототипа прошли в ОИЯИ. Они оказались успешными. По итогам проекта уже были опубликованы две статьи, еще несколько на очереди. Таким образом, почти все заявленные по гранту задачи были выполнены, кроме одной: собрать действующий томограф для ОФЭКТ/КТ на Кубе. 

Общий вид прототипа системы микро-ОФЭКТ | Фото Владислава Рожкова

Планы по завершению проекта

Создать такой томограф с нуля было бы довольно дорого. Но если использовать как основу находящийся в Центре радиоизотопов CENTIS неисправный томограф, стоимость работ уменьшается и становится реальной для финансирования кубинскими организациями.

А. Лейва Фабела: “Сейчас на Кубе идет улучшение ситуации с COVID, ограничения постепенно снимаются. Специалисты смогли выйти на работу. Они связались с нами, и у нас с Алексеем Жемчуговым есть идеи, как доделать томограф для Кубы. Надеюсь, мы сможем получить финансирование на изготовление томографа для ОФЭКТ/КТ на Кубе на основе имеющегося томографа для ПЭТ. Кубинские коллеги очень заинтересованы в таком приборе для испытания новых радиофармпрепаратов. Студенты Института ядерной науки и технологии при Гаванском университете, которые приезжали на летнюю практику в ОИЯИ, тоже собираются работать в этом проекте”.

В. Рожков: “Я продолжаю работать с детекторами Medipix. Впоследствии мы хотим использовать Medipix для мультиэнергетической КТ, чтобы можно было, проведя трехмерную реконструкцию, распознавать различные вещества, которые содержатся в исследуемом объеме. 

Если удастся сделать мультимодальную установку для ОФЭКТ/КТ на основе томографа для ПЭТ/КТ из Центра радиоизотопов CENTIS, это окажет большую помощь нашим кубинским коллегам и будет для нас прекрасным опытом в разработке микротомографических систем визуализации. Сейчас мы отлаживаем механизмы реконструкции КТ- и ОФЭКТ-изображений с учетом всех углов, всех неточностей и подвижек, которые нельзя устранить физически. Впоследствии это позволит получить более качественное изображение с высоким пространственным разрешением”. 

“Я очень рад сотрудничеству с ЛЯП ОИЯИ, — завершает разговор Антонио Лейва Фабела. — У нас прекрасные рабочие отношения с коллегами”.

Читайте также:

Как ядерная физика помогает создавать новые лекарства

"Страна РОСАТОМ": В ОИЯИ изобрели томограф для мышей

News of the laboratory